摘要

背景：

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）已成为15-30岁人群中常见的死亡和残疾原因，约有10%-15%的患者会陷入昏迷。创伤性脑损伤引起的昏迷对神经科学家来说是一个重大的挑战。据报道，右正中神经电刺激（right median nerve stimulation, RMNS）是一种简单、廉价、无创的技术，可加快创伤性昏迷患者的康复并改善其预后。

方法/设计：

这项多、前瞻性、随机（1:1）对照试验旨在证明右正中神经电刺激在加速患者脱离昏迷和改善长期疗效方面的有效性和安全性。这项试验旨在招募380名创伤性脑损伤昏迷患者参加电刺激组或非刺激组。电刺激组的患者在常规的基础上加用RMNS，接受振幅为15-20mA、波宽为300μs、频率为40Hz的刺激脉冲，每分钟工作20秒，静息40秒。每日行电刺激 8小时，疗程为2周。主要终点是受伤6个月后恢复意识的患者比例。次要终点是伤后28天、3个月和6个月的扩展版格拉斯哥结果量表（Extended Glasgow Outcome Scale，GOSE）、昏迷恢复量表修订版（Coma Recovery Scale-Revised，CRS-R）和残疾评定量表评分（Disability Rating Scale scores，DRS）；入选后第 1天和第7天以及受伤后28天、3个月和6个月的格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）、格拉斯哥昏迷量表运动部分（Glasgow Coma Scale Motor Part，GMS）和反应迟钝全量表评分（Full Outline of Unresponsiveness，FOUR）；昏迷和机械通气持续时间；重症监护室和住院时间；以及不良事件发生率。

讨论：

20多年来，右正中神经电刺激作为一种安全、廉价、非侵入性的疗法，一直被用于昏迷患者的神经复苏，但还没有试验有力地证明这种疗法的有效性和安全性。与其他主要的RMNS试验相比，亚洲昏迷电刺激(the Asia Coma Electrical Stimulation trial, ACES)试验具有以下优势：(1)ACES试验是一项亚洲多随机对照试验；(2)RMNS在受伤后7-14天的早期阶段开始；(3)使用各种评估量表来评估患者的情况。我们希望ACES试验能优化右正中神经电刺激方法的使用。

试验注册：ClinicalTrials.gov，NCT02645578。注册日期为2015年12月23日。

关键词：创伤性脑损伤、昏迷患者、右正中神经电刺激

背景

创伤性脑损伤(TBI)是15至30岁人群中常见的死亡和残疾原因，由于交通繁忙，其发病率有所上升。大约10%-15%的重型颅脑损伤患者处于昏迷或植物状态。昏迷是一种自我限制的状态，通常在2-4周内演变为植物状态(vegetative state, VS)、意识状态(minimally conscious state, MCS)或意识状态(conscious state, CS)。VS是一种清醒的无意识状态，患者可以自发地睁开眼睛，但无法理解、交流或有目的地行为。MCS是具有微小明确的行为证据证明能感知自我和环境的严重意识改变的一种状态。检查者可能会在一次检查中得出明确的意志行为证据，但在数小时甚至数分钟后进行的后续检查中却无法获得这些证据。昏迷及其不利的继发症状（VS和MCS）已成为家庭和社会的沉重负担。

神经科学家们正在研究如何加快这些患者的康复速度，改善其功能结局和预后。药物干预、右正中神经刺激（RMNS）、感觉刺激、背柱刺激、经颅磁刺激、脑深部刺激和高压氧在内的各种方法都是为了更好地实现康复目标。目前还没有任何一种方法被证实能有效地加快创伤性脑损伤后昏迷患者的康复速度或改善其神经功能预后。

RMNS作为一种简单、廉价、非侵入性的昏迷唤醒技术，已有二十多年的历史。1972年，弗吉尼亚大学提出通过对肢体施加电流来神经系统损伤。通过外科手术，将放射连接电植入截瘫患者的双侧股神经和坐骨神经，利用外部开关产生类似行走的感觉。出人意料的是，在20世纪80年代中期，，而且还发现了一种交叉效应—未受刺激手臂近端肌肉的力量也有所改善。脑内转移的这一观察结果促进了正中神经电刺激用于唤醒昏迷的发展。一篇关于正中神经电刺激急性昏迷的文章发表于1999年。从此，正中神经电刺激越来越受到许多重症监护医师、康复医师和临床研究人员的关注。

在已发表的RMNS相关的文章中，有三项随机试验为该疗法的疗效提供了一些线索。在一项随机双盲研究中，6名脑外伤昏迷患者随机接受RMNS或假刺激。RMNS组恢复地更快，在重症监护病房停留的时间更短，伤后1个月格拉斯哥昏迷评分(GCS)和格拉斯哥预后评分(GOS)有所改善。在另一项双盲随机对照试验中，6名患者接受RMNS，另外4名患者为对照组，显示RMNS组在受伤后3个月的功能独立性测量/功能评估测量(FIM/FAM)中得分较高[19]。

在Lei及其同事进行的三盲随机对照试验中，437名患有严重创伤性脑损伤昏迷患者在受伤2周后入组，并根据其出生日期被分配到RMNS组或对照组。经RMNS的患者平均GCS上升更快，恢复意识的比例明显更高，以VS结束的比例更低。在恢复意识的患者中，RMNS组的FIM评分更高。

虽然非随机对照试验研究和综述证据等级不强，但也表明RMNS可能在严重脑损伤后脱离昏迷方面发挥作用。例如，Liu及其同事对六名昏迷患者实施RMNS 3个月，四名患者在35天内恢复了意识，通过单光子发射计算机断层扫描（SPECT）评估，六名患者在接受刺激后脑灌注均有所增加。Cooper及其同事的一篇综述得出下述结论，RMNS是一种很有前景的昏迷患者神经复苏疗法，如果在昏迷早期实施刺激，可能会缩短在重症监护室的时间，并提高终结局的质量。

由于大多数研究分析的病例数量较少、某些病例的随机化方法不当、昏迷时间长短和昏迷严重程度的多样性、结果测量的异质性、干预和随访时间的不同以及缺乏多研究等原因，所选试验存在局限性。我们设计了具有足够样本量和标准化方案的ACES试验，以获得令人信服的证据,证明RMNS在加速昏迷苏醒和促进长期预后方面的有效性和安全性。

方法/设计：

标准程序项目：介入试验建议(SPIRIT)检查表可在网上获得本手稿(附加文件1)

亚洲昏迷电刺激（ACES）试验是一项前瞻性的亚洲多随机对照试验，旨在研究对急性创伤性昏迷患者进行为期两周的右正中神经电刺激的有效性和安全性。参加试验的患者被随机分配到刺激组或非刺激组。主要终点是受伤6个月后的意识水平：VS、MCS或CS（图1）。试验的设计和终报告将遵循《试验报告统一标准》（CONSORT）声明，并将其扩展到非药物干预。试验时间表如图 2所示。

图片

图片

研究地点和人群来自亚洲16个大型、有经验的神经外科学：(1)上海仁济医院；(2)广州军区广州总医院；(3)浙江绍兴人民医院；(4)人民解放军第98医院；(5)广西南宁二人民医院；(6)山东滕州人民医院；(7)河北衡水哈励逊国际和平医院；(8)解放军421医院；(9)江苏南京江宁医院；(10)广西榆林一人民医院；(11)江苏淮安一人民医院；(12)湖南省人民医院；(13)浙江平阳人民医院；(14)甘肃天水二人民医院；(15)郑州大学五人民医院；(16)北京军区总医院

纳入和排除标准

符合以下标准的患者将被视为符合试验条件：(1)因闭合创伤性脑损伤而在入院前7至14天入院；(2)入院时GCS评分4-8或GMS低于5；(3)18-65岁。

符合以下标准的人将被排除在试验之外：(1)生命体征不稳定；(2)因颅骨穿透伤而入院；(3)在登记前或住院期间有确诊的史；(4)失常或植入起搏器；(5)怀孕；(6)未签署同意书。

伦理问题

研究方案和同意书已获得仁济医院伦理委员会(NO:Renji Lunshen [2016] 001(2))和各参与地点的当地机构审查委员会的批准(补充文件2)。该试验于ClinicalTrials.gov上注册（NCT02645578），并将根据《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践指南》进行。

理论上，所有患者都应在入组前亲自签署知情同意书。由于创伤性脑损伤的性质，患者在身体或精神上都不具备同意的能力。经研究人员解释后，患者的法定代理人将被要求同意参加试验。法定代理人通常是可以代表患者做出决定的家庭成员或亲近的亲属。如果在适当的时候找不到法定代理人，则会请当地机构审查委员会中与试验无关的独立工作人员批准研究。

随机化和分配隐藏

各地点的参与者将被随机分配到刺激组或非刺激组，采用区组随机化方案，按研究分层，比例为1：1。整个随机化程序将由独立的统计人员进行，他们不参与结果的确定。试验秘书将把计算机生成的随机序列和分配结果装入不透明的信封，密封后邮寄给各参与。在患者病情稳定、接受评估并确定其符合标准后，各地方的一名研究医生将打开按顺序编号的信封，进行分组分配。

方案

入院后，所有患者都将接受评估，并根据目前的指导方针在神经科ICU接受标准(如有必要，包括手术)。符合标准且其代表已签署知情同意书的受试者将被纳入试验，并按照上述程序被随机分配到刺激组或非刺激组。

刺激组患者除接受标准外，还将接受RMNS。电疗将通过一对润滑的1英寸正方形橡胶表面进行，间距1英寸，粘贴在右前臂远端正中神经的掌侧。神经肌肉电刺激器（Verity Medical Ltd., Braishfield, UK）将以15-20mA的振幅（可耐受）、300微秒的脉宽和40Hz的频率提供一连串不对称的双相脉冲（已被证明耐受性良好，不会引起疼痛或皮肤刺激），每分钟工作20秒，静息40秒。每日行电刺激8小时，疗程为2周。对照组患者将继续接受之前的标准，不接受电刺激。期间，所有患者都将接受重症监护，以防止低血压、缺氧、颅内高压和平衡紊乱。

除了生命体征和一般数据外，还将在试验开始时和期间评估病例报告表（CRF）中的一些额外数据。将收集加入试验的每位患者的GCS、GMS、FOUR、CRS-R和DRS评分。

研究终点

主要终点是受伤6个月后恢复意识的患者比例。意识程度可分为三类：VS、MCS和CS。意识诊断包括完全清醒，感知自我和周围环境，准确理解和互动，对数字、时间和位置的正确定位，服从命令的能力以及完整的轻反射和深反射。在ACES试验中，我们将关注受伤6个月后恢复意识的患者比例。这一参数表明RMNS的长期效果。

次要终点为伤后28天、3个月和6个月的GOSE、CRS-R和DRS评分，入院后1天和第7天，伤后28天、3个月和6个月的GCS、GMS和FOUR评分。昏迷和机械通气的持续时间、ICU和住院时间也将被记录为次要终点。RMNS的安全性将通过损伤后6个月内不良事件的发生率来评估，包括但不限于(1)发作，(2)颅内压升高和(3)颅内出血。

数据收集和随访

当患者被送往急诊室时，将收集有关患者的一般基线信息，包括以下内容：人口统计数据、入院时间、受伤原因、是否伴有多发伤、损伤严重程度评分、初始GCS评分、初始颅内CT数据(包括马歇尔评分)以及是否合并蛛网膜下腔出血、瞳孔光反射或是否需要开颅手术。

经过7-14天的标准后，当患者病情稳定时，入选和随机分组后收集更多数据，包括血压、心率、呼吸频率和血氧饱和度、瞳孔光反射等生命体征以及GCS、FOUR、CRS-R和DRS评分。

RMNS组和Sham组的患者将在的1天和第7天接受GCS和FOUR评分评估。昏迷患者是否苏醒及日期将记录在CRF中。在过程中还将观察和记录任何并发症。结果评估将在1个月、3个月和6个月时使用GCS、FOUR、CRS-R、DRS和GOSE进行，还将评估随访期间的并发症。如果患者仍在住院，调查人员可前往病房探望患者，以完成评估。如果患者已经出院，其法定代理人将被告知在出院后的适当时间前来接受评估。如果患者没有来，调查员会尝试通过电话联系患者或其家属。还可以使用其他可能的方法来解释情况并完成结果评估。如果所有尝试均告失败，将不再与患者联系，患者将被记录为失去随访。医院内外发生的任何死亡事件都将记录在案，并调查可能的原因。

所有数据将由独立的研究人员收集，他们不知道患者的分配结果。各地方研究将在试验开始时指派一名特定的调查员。在对所有参与者进行的整个过程中，除非临床医生要求该调查员进行评估，否则他将被排除在外。在为期两周的RMNS期间，研究人员将被要求在每天8小时的 RMNS 间隔期间收集数据，以杜绝任何泄露分配情况的机会。

数据管理

方案中规定的所有变量都将记录在所有参与的标准化纸质CRF中。当6个月的随访完成后，每个患者CRF中的数据将由当地的独立调查医生验证其完整性、一致性和可信程度。然后，CRF将被传送到协调（上海颅脑创伤研究所），由其负责建立数据库，并进行数据录入和存储。试验结束后，数据库将被锁定并发送给研究统计人员，并根据预定的统计分析计划进行分析。

统计和数据

所需样本量是根据我们之前的随机对照试验的结果计算的。在该研究中，RMNS组和非刺激组患者恢复意识的比例分别为59.8%和46.2%。因此，要检测出实验组与对照组之间不少于13.6%的差异（59.8%与46.2%之间的差异），将需要334名患者，α值为0.05，检验功效为0.8。考虑到部分患者失去了随访，因此选择了总共380个样本量(每组190个)，这使得84%的力量可以在相同的显著性水平上检测出相同的差异。

统计分析

将按照意向原则进行分析，所有随机分配的患者将被包括在他们初分配的组中，无论他们接受的实际方法如何。分类变量将被描述为数字和百分比，并通过卡方检验进行分析。正态分布的连续变量将表示为平均值和标准差(SD)，并使用学生t检验进行比较；非正态分布变量将表示为中位数和四分位数范围，并使用Mann-Whitney U检验进行分析。将使用0.05的双边显着性水平。

入院时的年龄和 GCS 评分等基线数据将检测是否存在失衡。主要终点，即受伤6个月后恢复意识的患者百分比，将以每组总百分比的形式呈现，并以分类变量的形式进行分析。描述整个和随访期间临床状态的次要结果变量将作为连续变量进行分析。

讨论

二十多年来，右正中神经电刺激作为一种安全、廉价、无创的疗法，一直被用于昏迷患者的神经复苏。刺激右正中神经而不是身体其他部位有几个优势，首先，右正中神经是通往神经系统的与身体其他部位相比，手在皮质中的感觉表征不成比例地大。其次，大多数人的Broca的运动/语言规划区位于左侧额颞区。

几种可能的机制可能是这种效果的基础。首先，正中通路的脊髓部分与上升网状系统（ARAS）的神经元发生突触。ARAS是一个复杂的神经网络，它通过丘脑椎板内核的兴奋中继连接脑干网状结构和大脑皮层。因此，ARAS在维持清醒状态方面发挥着重要作用。研究表明，疼痛强度的RMNS会ARAS，这可能是电刺激发挥功能的途径。

二种机制与神经营养因子有关，如神经生长因子和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)。神经营养因子在神经可塑性中发挥重要作用，可能促进突触重塑和受体表达或的变化。以前的研究发现，BDNF可能会提高低血糖昏迷后神经元的存活率。研究还表明，环境富集的动物体内的BDNF水平会增加。RMNS作为一种环境富集物，可能会提高神经营养因子的浓度，导致更多的神经元存活，加速昏迷患者的恢复。

脑血流增加可能是RMNS发挥作用的另一个途径。在Liu及其同事进行的一项研究项目中，6 名昏迷患者在刺激前后接受了SPECT扫描以评估脑灌注，结果发现所有病例的脑灌注都有所增加。其他机制包括RMNS诱导多巴胺和谷氨酸等神经递质的变化以及脑电图活动的改善。

多年来，大量研究人员将注意力集中在这种方法上。然而，由于上述研究的局限性，其在加速康复和改善总体结果方面的有效性尚未得到很好的证实。我们的ACES试验旨在早期(损伤后7-14天)应用右正中神经电刺激，标准刺激方案持续14天，并进行6个月的随访。

与其他主要的RMNS试验相比，这项试验具有以下优势。首先，这是一项亚洲多随机对照试验。之前的试验只集中在一个地区，甚至是一家医院。这次试验是一次将范围扩大到整个大陆，在很大程度上减少了选择偏倚。其次，在本试验中，RMNS在早期开始，即损伤后7-14天。研究表明，电刺激应用得越晚，获得类似结果所需的持续时间就越长。只要患者病情稳定，越早开始神经复苏就能显示出更多的疗效。第三，ACES试验使用了各种评估量表来评估参与者的状况。评估分为两组：恢复速度参数和长期结果参数。前者包括 GCS、GMS 和 FOUR。GCS 包括睁眼、言语和运动反应，在急性护理数据库和急性神经损伤研究中被广泛使用。然而，GCS在测量用于预后的神经系统检查的关键部分方面存在不足，明显的是缺乏对脑干反射的评估。为了克服这些不足，我们采用了FOUR评分。它由四个部分组成，分别评估眼部反应、运动反应、脑干反射和呼吸模式。FOUR评分提供了更多的神经学细节，因此在预测重症监护病房的死亡率方面比GCS更有优势。一项针对重症患者的大型多前瞻性研究发现，配对临床医生之间的FOUR评分一致性。长期结果参数包括CRS-R、DRS和GOSE。CRS-R是一种标准化的神经行为评估工具，包括六个分量表（听觉、视觉、运动、言语、交流和觉醒水平）。分值从0到23分不等，分值越高，神经行为功能水平越高。DRS是一种衡量功能结果的指标，包括睁眼、言语和运动反应的指标；对进食、穿衣和梳理的认知理解；所需的援助和监督程度；以及就业能力。得分范围从0到29，数值越高表明残疾程度越高。GOSE评定标准有八个有序类别：死亡、植物人状态、重度残疾、中重度残疾、中度残疾、轻度残疾、恢复良好和完全恢复。GOSE是针对GOS的灵敏度不足而开发的扩展版。目前，它已成为创伤性脑损伤试验的主要结果测量指标。通过利用这些量表，我们希望对昏迷患者的病情进行尽可能的评估。

创伤性脑损伤相关昏迷发病率高、预后差，给家庭和社会带来沉重负担，因此仍是当今神经学家研究的重要课题。RMNS疗法前景广阔，我们希望ACES试验能就以下问题提供有价值的信息：右正中神经电刺激是否能促进创伤性脑损伤昏迷患者更快苏醒并获得更好的长期疗效？从而达到的正中神经电疗效果。

版权申明：本文为中南大学湘雅医院重症医学科，如需转载请注明出处。

主管部门：中南大学湘雅医院重症医学科

合作部门：国家老年疾病临床医学研究所（湘雅医院）

                 湖南省重症医学临床医学研究所

               湖南省心脏健康所

翻译：曾   晴  赵雅鑫

编辑：刘姿岑

校对：张丽娜

审核：张丽娜  赵双平